En un estudio de fase II BLOSSOM, los investigadores demostraron una alta eficacia de 80 mg de osimertinib una vez al día en pacientes con metástasis leptomeníngeas después del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de primera o segunda generación del EGFR para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El criterio de valoración principal de supervivencia global (SG) fue de 15,6 meses para el conjunto de análisis completo y de 15,0 meses para el conjunto evaluable de eficacia de las metástasis leptomeníngeas. La tasa de respuesta objetiva (TRO) para las metástasis leptomeníngeas alcanzó el 51,6 %, que incluyó una tasa de respuesta completa (RC) del 15,6 %, mientras que la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 11,2 meses según las evaluaciones de metástasis leptomeníngeas de RANO realizadas por la revisión central independiente ciega (BICR).
Estos hallazgos no solo resaltan una fuerte respuesta radiológica, sino que también informan mejoras significativas en la calidad de vida (CdV) y los resultados informados por el paciente (PRO). Además, el análisis farmacocinético mostró que la relación líquido cefalorraquídeo (LCR)/plasma libre de osimertinib en una dosis de 80 mg fue comparable con la de la dosis de 160 mg, lo que respalda los hallazgos anteriores sobre su eficacia.
Los hallazgos se informan en la Reunión Anual de ASCO 2024 junto con una publicación simultánea por el Dr. Myung-Ju Ahn de la División de Hematología-Oncología, Departamento de Medicina, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan en Seúl, República de Corea, y colegas el 3 de junio de 2024 en el JCO .
El osimertinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de estrógeno de tercera generación (EGFR), se ha formulado para atacar las lesiones intracraneales de manera más eficaz, demostrando una mayor penetración en la barrera hematoencefálica y una mayor concentración del fármaco en el LCR. En el ámbito clínico, el osimertinib ha demostrado ser prometedor para controlar la progresión del sistema nervioso central, como se ha observado en estudios con tasas más bajas de progresión intracraneal tanto en contextos adyuvantes como paliativos.
La eficacia de osimertinib para las metástasis leptomeníngeas es particularmente prometedora. En una dosis doble de 160 mg una vez al día, osimertinib ha prolongado la SSP y la SG hasta 8,6 y 13 meses en los pacientes, independientemente del estado de la mutación EGFR T790M. La dosis estándar, 80 mg una vez al día de osimertinib, también mostró un beneficio comparable a la dosis doble de osimertinib en pacientes con metástasis leptomeníngeas que albergan la mutación EGFR T790M.
En el análisis retrospectivo, los pacientes con metástasis leptomeníngeas sin mutación EGFR T790M (18,8 meses) mostraron una SG similar a los pacientes con mutación EGFR T790M (16,7 meses) cuando fueron tratados con 80 mg de osimertinib. En otro análisis retrospectivo de estudios en todo el programa AURA (extensión AURA, AURA2, AURA17 y AURA3), 80 mg de osimertinib demostraron mediante BICR neurorradiológico, una ORR de metástasis leptomeníngeas del 55% con una mediana de SSP y SG alcanzada hasta 11,1 y 18,8 meses en el entorno con mutación EGFR T790M.
Los autores escribieron en el contexto que incluso en ausencia de esta mutación, los pacientes han mostrado beneficios de supervivencia similares, lo que sugiere un potencial más amplio para osimertinib en el tratamiento de las metástasis leptomeníngeas. El papel crítico de los TKI del EGFR en la mejora de los resultados para los pacientes con CPNM y metástasis leptomeníngeas, incluidos aquellos que son negativos a la mutación EGFR T790M, subraya la necesidad de más investigación en esta área. Sin embargo, los estudios prospectivos que involucran a muchos pacientes con metástasis leptomeníngeas tratados con 80 mg de osimertinib aún son limitados.
Este estudio prospectivo, de fase II, multicéntrico, abierto y de un solo brazo se inició para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad de osimertinib 80 mg en pacientes con CPNM con mutación del gen EGFR que desarrollaron metástasis leptomeníngeas después del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del gen EGFR de primera o segunda generación. Además, el equipo del estudio generó datos farmacocinéticos completos para dilucidar aún más la penetración en el LCR y la exposición sistémica de esta dosis, con el objetivo de optimizar las estrategias terapéuticas. El criterio de valoración principal fue la supervivencia general (SG), evaluada junto con la tasa de respuesta objetiva (TRO) mediante el BICR y un análisis farmacocinético del plasma y el LCR el primer día de los ciclos 3 y 6.
Un total de 73 pacientes con diagnóstico de metástasis leptomeníngeas fueron tratados con osimertinib, incluidos 64 pacientes evaluables para el conjunto de eficacia de metástasis leptomeníngeas, de los cuales 62 tenían tumores EGFR T790M negativos y 2 tenían tumores EGFR T790M positivos. La mediana de SG en el conjunto de análisis completo fue de 15,6 meses (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 11,5 a 20,2). La ORR para metástasis leptomeníngeas fue del 51,6 %, incluida una CR del 15,6 %, y la tasa de control de la enfermedad fue del 81,3 % por BICR en el conjunto evaluable de eficacia de metástasis leptomeníngeas. La mediana de la SSP de las metástasis leptomeníngeas según BICR fue de 11,2 meses (IC del 95 %: 7,7 a 15,3), la duración de la respuesta fue de 12,6 meses (IC del 95 %: 7,6 a 17,7) y la SG fue de 15,0 meses (IC del 95 %: 11,3 a 18,7). El análisis farmacocinético mostró que la relación entre el LCR y el plasma libre de osimertinib fue del 22 %.
En este estudio también se empleó una evaluación integral de la calidad de vida, que reveló mejoras significativas en varios dominios, en particular en las puntuaciones QLQ-C30 y QLQ-BN20. Los resultados informados por los pacientes, incluida una encuesta de síntomas de 12 preguntas del NCI-PRO-CTCAE, indicaron beneficios notables después del tratamiento con osimertinib. Además, estas mejoras de la calidad de vida se correspondieron con hallazgos neurológicos y radiológicos positivos, lo que destaca el valor terapéutico sustancial del osimertinib para mejorar las actividades diarias de los pacientes con metástasis leptomeníngeas.
El osimertinib fue bien tolerado, y la mayoría de los efectos secundarios fueron leves (erupción cutánea de grado 1 o 2 y prurito) y afectaron solo al 13% de los pacientes, lo que es menor en comparación con una dosis de 160 mg de osimertinib, donde más del 50% de los pacientes experimentaron erupción cutánea o diarrea. Solo el 5% de los pacientes requirió una reducción de la dosis debido a los efectos secundarios.
El estado de la mutación EGFR T790M se confirmó mediante el uso de muestras de sangre o de tejido, que tienen limitaciones para captar con precisión la presencia de la mutación EGFR T790M en el LCR. Para abordar esta cuestión, los investigadores realizaron un análisis exploratorio mediante secuenciación dirigida en muestras de LCR de 35 pacientes. Los resultados revelaron que todos los pacientes, excepto uno, tenían un estado negativo para EGFR T790M; la excepción fue un paciente cuyo tumor también se confirmó como positivo para EGFR T790M en una muestra de tejido.
En un artículo editorial adjunto, los doctores Mark Y. Jeng y Helena A. Yu del Departamento de Medicina, Oncología Médica, Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, NY, EE. UU. escribieron que los investigadores de BLOSSOM deben ser elogiados por realizar un estudio prospectivo en esta población de pacientes poco común que a menudo se excluye de los ensayos clínicos. Cabe destacar que inscribieron a pacientes que progresaron con TKI de EGFR de generaciones anteriores, lo que es menos relevante ahora que osimertinib se considera el estándar de atención para todos los CPNM con mutación de EGFR avanzados recién diagnosticados . Queda por determinar cómo se pueden traducir estos resultados con osimertinib al inicio, ya sea como monoterapia o en combinación con terapias.
Además, no está claro el tratamiento de los pacientes con metástasis leptomeníngeas que progresan con osimertinib. Actualmente, hay estudios en curso que evalúan la adición de pemetrexed intratecal y uno que estudia amivantamab más lazertinib en pacientes con metástasis leptomeníngeas que progresan con osimertinib.
El estudio fue apoyado por AstraZeneca proporcionando osimertinib y financiación.
Referencias
Park S, Baldry R, Ae Jung H, et al. Fase II: eficacia y seguridad de 80 mg de osimertinib en pacientes con metástasis leptomeníngeas asociadas con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación positiva en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (BLOSSOM) . JCO ; publicado en línea el 3 de junio de 2024. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.00708
Jeng MY, Yu, HA. Metástasis leptomeníngea en la era de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa que penetran el sistema nervioso central . JCO ; publicado en línea el 28 de junio de 2024. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.01061
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