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  • Foto del escritorDr. Ludwing Bacon

Tarlatamab: la inmunoterapia prometedora en camino del laboratorio a la clínica

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es un tipo de cáncer de pulmón muy agresivo que normalmente se origina en los bronquios, que son los conductos respiratorios ubicados en el área central del tórax. Representa alrededor del 10 al 15 % de todos los casos de cáncer de pulmón y tiende a propagarse rápidamente a otras partes del cuerpo (pulmón, cerebro, hígado,glándulas suprarrenales y huesos). La tasa de supervivencia a 5 años del SCLC es inferior al 7%, lo que lo convierte en una de las formas más mortales de cáncer de pulmón. Los pacientes con SCLC generalmente experimentan síntomas respiratorios, como tos, dificultad para respirar y tos con sangre. Debido a su naturaleza agresiva, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica enfermedad avanzada o metastásica.


Durante muchos años, el tratamiento estándar para el SCLC metastásico recién diagnosticado ha sido una combinación de quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) y etopósido. Si bien estudios aleatorizados recientes de fase III han demostrado que agregar un inhibidor de puntos de control inmunológico, como atezolizumab o durvalumab, a la quimioterapia de primera línea puede proporcionar beneficios para algunos pacientes con SCLC en etapa extensa, la mayoría de los pacientes no experimentan beneficios duraderos. desde este enfoque. Por lo tanto, identificar las características de los tumores y los huéspedes que están asociados con una respuesta a la inmunoterapia y desarrollar estrategias anticancerígenas adicionales, especialmente en el contexto de segunda línea y más allá, es esencial para mejorar los resultados de los pacientes con SCLC. Un reciente estudio global multiinstitucional de fase 1 dirigido por Paz-Ares encontró que el tarlatamab, un nuevo activador biespecífico de células T (BiTE), tiene un perfil de seguridad manejable y proporciona una durabilidad de respuesta alentadora en pacientes con CPCP recurrente que han recibido previamente medicamentos a base de platino. regímenes y anticuerpos anti-muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1).


Un BiTE es un tipo de inmunoterapia que se ha mostrado muy prometedor en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, incluidos los tumores impulsados ​​por el homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS). El concepto fundamental detrás de los BiTE es crear un anticuerpo que pueda unirse tanto a una célula T como a una célula cancerosa simultáneamente, acercando la célula T a la célula cancerosa y permitiéndole reconocerla y atacarla. Los BiTE están diseñados para ser muy específicos, lo que les permite atacar las células cancerosas sin dañar las células sanas. Un BiTE prometedor es el tarlatamab, también conocido como AMG 757. Este fármaco actúa uniéndose al ligando 3 similar al delta (DLL3) en las células tumorales y al grupo de diferenciación 3 (CD3) en las células T, lo que desencadena la inmunidad antitumoral dependiente de las células T (Figura 1). DLL3 es un ligando inhibidor de Notch que se expresa altamente en SCLC y otros tumores neuroendocrinos, pero se expresa mínimamente en tejidos normales. Como resultado, se está explorando DLL3 como un posible objetivo terapéutico en el SCLC.


En un estudio preclínico anterior realizado por el grupo de Paul E. Hughes, se observó una destrucción potente y específica de líneas celulares de SCLC por parte de AMG 757 con una expresión de DLL3 muy baja (<1000 moléculas por célula). También se descubrió que AMG 757 activa eficazmente las células T humanas cuando se administra sistémicamente, induce la activación de las células T y redirige las células T para matar las células tumorales, lo que da como resultado una regresión tumoral significativa y respuestas completas en modelos de xenoinjerto de SCLC derivados de pacientes, como así como en modelos ortotópicos de SCLC de pulmón primario establecido y lesiones hepáticas metastásicas. Además, un estudio toxicológico de primates no humanos con dosis repetidas de 1 mes de duración reveló que AMG 757 fue bien tolerado en una dosis de 4,5 mg/kg, lo que proporcionó niveles de exposición superiores a la media in vitro .Valores de concentración efectiva celular del 50% (CE50). No se observaron resultados adversos relacionados con AMG 757 en animales. En general, estos estudios preclínicos indican que AMG 757 puede ser una opción viable para atacar tumores de CPCP que expresan DLL3 en el entorno clínico.


Los ensayos clínicos actuales realizados por Paz-Ares et al. fueron patrocinados por Amgen Inc.. [ 6 ]Se inscribieron un total de 107 pacientes en el ensayo y se detectó expresión de DLL3 (≥1%) en el 94% de los pacientes evaluables. Los participantes recibieron tarlatamab por vía intravenosa cada 2 semanas en dosis que oscilaron entre 0,003 y 100 mg. Los pacientes cuyos tumores mejoraron recibieron una dosis escalonada. La vida media de eliminación terminal media de tarlatamab fue de 5,7 días. Tarlatamab se suspendió en 4 (3,7%) pacientes y 25 pacientes mostraron una respuesta confirmada (23,4%), incluidos 2 con una respuesta completa. La duración media de la respuesta fue de 12,3 meses y la duración más larga de la respuesta observada fue de 14,9 meses. Sin embargo, el fármaco también mostró cierta toxicidad y el 90,7% de los pacientes experimentaron efectos secundarios. Los efectos secundarios más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas en 56 pacientes (52,3%), pirexia en 43 pacientes (40,2%), y estreñimiento en 33 pacientes (30,8%). El síndrome de liberación de citoquinas es un síndrome inflamatorio causado por una respuesta inmune agresiva, que generalmente fue de grado 1 en este ensayo. Se produjeron eventos adversos de grado 3 relacionados con el tratamiento en 33 pacientes (30,8%) y se informaron eventos adversos de grado 5 en un paciente (1%). Se encontró que la tasa de control de enfermedades era del 51,4%.

La mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global fue de 3,7 y 13,2 meses, respectivamente. Como se esperaba, el tratamiento con tarlatamab dio como resultado una mayor infiltración y activación de células T en muestras tumorales con producción de interferón gamma. y se informó un evento adverso de grado 5 en un paciente (1%). Se encontró que la tasa de control de enfermedades era del 51,4%. La mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global fue de 3,7 y 13,2 meses, respectivamente. Como se esperaba, el tratamiento con tarlatamab dio como resultado una mayor infiltración y activación de células T en muestras tumorales con producción de interferón gamma. y se informó un evento adverso de grado 5 en un paciente (1%). Se encontró que la tasa de control de enfermedades era del 51,4%. La mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global fue de 3,7 y 13,2 meses, respectivamente. Como se esperaba, el tratamiento con tarlatamab dio como resultado una mayor infiltración y activación de células T en muestras tumorales con producción de interferón gamma.


En resumen, este ensayo de fase 1 en humanos demostró que tarlatamab, como el primer BiTE dirigido a DLL3 en su clase, es razonablemente eficaz y tiene niveles manejables de toxicidad. El tratamiento fue duradero en pacientes con SCLC que respondieron al fármaco. Sin embargo, para comprender mejor la respuesta a largo plazo y los posibles efectos secundarios del tarlatamab, se necesita más evidencia multicéntrica, ya sea como monoterapia o en terapia combinada. En los tejidos normales, la expresión de DLL3 es generalmente alta no sólo en el tejido cerebral sino también en la glándula pituitaria y los testículos. Se requiere un seguimiento adicional de los efectos funcionales de tarlatamab en estos tejidos. El reclutamiento exitoso de pacientes es un desafío importante en la realización de ensayos clínicos, y un mayor seguimiento de la relación entre la enfermedad subyacente y la respuesta al tarlatamab en pacientes con CPCP podría ayudar a definir mejor la estratificación de los pacientes de la población del ensayo. Por último, todavía faltan biomarcadores eficaces para la evaluación clínica del fármaco tarlatamab y la respuesta inmune antitumoral. Comprender los mecanismos de muerte celular inducida por fármacos, incluido el tarlatamab, y la resistencia a los medicamentos es una tarea importante en la investigación básica del cáncer.


Referencia:

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  • Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab más platino-etopósido versus platino-etopósido en el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (CASPIAN): un ensayo de fase 3, aleatorizado, controlado y abierto. Lanceta 2019;394:1929–39.

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Financiación: de la investigación realizada por DT y RK fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (Nos. R01CA160417, R01CA229275 y R01CA211070).

Procedencia y revisión por pares Este artículo fue encargado por la oficina editorial de Translational Lung Cancer Research . El artículo no fue sometido a revisión por pares externos.

Declaración ética Los autores son responsables de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.

Res. Transl del cáncer de pulmón. 2023;12(6):1355-1357. © 2023 Editorial AME

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